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纈沙坦膠囊 |
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適應症 高血壓,心血管內科 用法用量 推薦劑量：本品80mg，每天一次。劑量與種族、年齡、性別無關。可以在進餐時或空腹服用（見【藥代動力學】）。建議每天在同一時間用藥（如早晨）。用藥2週內達確切降壓效果，4週後達最大療效。降壓效果不滿意時，每日劑量可增加至160mg，或加用利尿劑。腎功能不全（嚴重腎衰見【注意事項】）及非膽管源性、無淤膽的肝功能不全患者無需調整劑量。纈沙坦可以與其他抗高血壓藥物聯合應用。不良反應 在一項2316名高血壓患者中進行的安慰劑與代文@對照試驗中，代文@組的總不良事件(AE)發生率同安慰劑組的相似。在一項使用320mg纈沙坦治療的642名高血壓患者進行的為期6個月的開放擴展試驗中，不良事件的總發生率與安慰劑對照試驗中觀察到的相似。 10個安慰劑對照試驗報告的不良事件發生情況，患者服用纈沙坦10∼320mg/日直至12週。 2316名患者中1281人、660人分別服用纈沙坦80mg、160mg。不良事件發生率與用藥劑量及用藥時間無關，與性別、年齡及種族無關。根據系統器官分類、臨床研究、上市後使用經驗和實驗室檢查的不良反應列於下表。不良反應按發生率由高到低分為如下幾類：非常常見（ 1/10）；常見（ 1/100， <1/10）；不常見（ 1/1000，<1/100）；罕見（ 1/10000，<1/1000）；非常罕見（<1/10000）。在每個組中，不良反應按嚴重性從高到低排列。對於上市後使用經驗和實驗室檢查的所有不良反應報告，不適於按照發生頻率進行分組，因此其發生率記為未知。高血壓患者的臨床試驗中還觀察到以下不良事件（無論是否與研究藥物有關）：關節痛、無力，背痛、腹瀉，頭暈，頭痛、失眠、性慾降低、噁心、水腫、咽炎，鼻炎，竇炎，上呼吸道感染、病毒感染。 禁忌 已知對本品過敏者禁用；妊娠和哺乳期婦女禁用。 注意事項 低鈉和/或血容量不足極少數情況下，嚴重缺鈉和/或血容量不足患者（如：大劑量應用利尿劑），應用本品治療開始時，可能出現症狀性低血壓，應該在用藥之前，糾正低鈉和/或血容量不足，例如將利尿劑減量。如果發生低血壓，應該讓患者平臥，必要時靜脈輸註生理鹽水。血壓穩定後可以繼續本品治療。腎動脈狹窄12例因單側腎動脈狹窄導致的繼發性腎血管性高血壓患者短期服用本品，沒有引起腎血流動力學、肌酐、尿素氮（BUN）明顯變化。由於其他作用於腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的藥物可能使單側或雙側腎動脈狹窄患者的BUN和肌酐升高，建議作為安全手段監測BUN和肌酐。腎功能不全腎功能不全患者不需要調整劑量。但由於沒有嚴重病例的資料（肌酐清除率肝功能不全肝功能不全患者不需要調整劑量。 纈沙坦主要以原型從膽汁排泄，膽道梗阻患者排泄減少（見【藥代動力學】），對這類患者使用纈沙坦應特別小心。 對駕駛和操作機器的影響與其它抗高血壓藥一樣，服藥患者在駕駛、操縱機器時應小心。 藥理毒理 藥理作用 纈沙坦是一種口服有效的特異性的血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑，它選擇性地作用於AT1受體亞型，阻斷AngⅡ與AT1受體的結合（其特異性拮抗AT1受體的作用大於AT2受體約20,000倍），從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產生降壓作用。本品不作用於血管緊張素轉換酶（ACE）、腎素和其它受體，不抑制與血壓和鈉平衡有關的離子通道；本品對血管緊張素轉換酶沒有抑製作用，不影響體內緩激肽水平，因而導致咳嗽的副作用少於血管緊張素轉換酶抑製劑。 纈沙坦降低升高的血壓，同時不影響心律。 對大多數患者，單劑口服2小時內產生降壓效果，4-6小時達作用高峰，降壓效果維持至服藥後24小時以上，治療2-4週後達最大降壓療效，並在長期治療期間保持療效。與噻嗪類利尿劑合用可進一步增強降壓效果。 突然終止纈沙坦治療，不引起高血壓“反跳”或其他副作用。 纈沙坦不影響高血壓患者的總膽固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。 毒理研究 重複給藥毒性：大鼠每日灌服纈沙坦，劑量分別為60、200、600mg/kg，連續3個月，大劑量組動物水攝入量和尿量稍增加，雄性大鼠輕度腎小球增生和嗜鹼細胞增加，雌性大鼠腎小球輸入小動物肥大，恢復期結束後未見異常。大鼠灌服纈沙坦最高劑量達200mg/kg/日（部分動物6個月），連續12個月，猴口服纈沙坦最高劑量120mg/kg/日，連續12個月，均未出現不良反應。 遺傳毒性：本品微生物回复突變試驗（Ames試驗），中國倉鼠V79細胞基因突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體試驗和大鼠細胞遺傳學試驗的結果均為陰性。 生殖毒性：懷孕大鼠或小鼠分別口服本品劑量達600mg/kg/日，懷孕兔子口服劑量達10mg/kg/日，無致畸作用。但母鼠在器官形成期或妊娠後期和泌乳期給予本品劑量達600mg/kg/日時，可見大鼠胎兒的重量下降，胎兒的重量下降，胎兒生存率降低，胎兒發育延遲。兔子的胎兒毒性（吸收胎、窩仔數減少、流產和體重減少）與母體在劑量為5mg/kg/日和10mg/kg/日時產生的毒性有關。小鼠給予2、200和600mg/kg/日，大鼠和兔子分別在人最大推薦劑量的0.1、6、9倍（以60kg體重病人，劑量為320mg/kg/日計算）時，未觀察到不良反應。 致癌性：小鼠和大鼠連續2年給予本品160和200mg/kg/日，分別為人最大推薦劑量（以60kg體重病人，劑量為320mg/kg/日計算）的2.6和6倍時，無致癌作用。 藥理作用 本品為血管 緊張 素II受體拮抗劑。本品可選擇性作用於已知與血管緊張素II作用相關的AT1受體亞型，選擇性阻斷血管緊張素II與腎上腺和血管平滑肌等組織細胞AT1受體的結合，抑制血管收縮和醛固酮分泌，產生降壓作用。本品對AT1受體的親和力比對AT2受體約高20000倍。本品不影響緩激肽的作用和離子通道功能，也不與其他對心血管功能發揮重要調節作用的激素的受體結合。本品無致癌、致畸、致突變毒性，無生殖毒性。 藥代動力學 纈沙坦口服後被迅速吸收，給藥後2-4小時血藥濃度達峰值，與纈沙坦膠囊的絕對生物利用率平均為25%（10%-35%）進餐時服藥可使纈沙坦的藥-時曲線下面積（AUC)減少40%，血藥濃度峰值Cmax減少50%.在臨床用藥劑量範圍內，纈沙坦的AUC和Cmax隨給藥劑量增加呈線性增加，在重複給藥後，血漿纈沙坦無明顯蓄積。 纈沙坦靜脈注射後的穩態分佈容積為17升，說明該藥沒有廣泛分佈進入組織。纈沙坦與血清蛋白（主要是白蛋白）的結合率很高（95%）。 纈沙坦主要經糞便（給藥劑量的70%）和尿液（給藥劑量的30%）排泄，大部分為原形藥物，20%為代謝產物，主要代謝產物為valery14-hydroxy valsarian，佔給藥量的9%。纈沙坦的血漿清除速度約為2升/小時，腎消除率為0.62L/小時，纈沙坦以多指數衰變動力學代謝，t1/2α<1小時，t1/2β約9小時。 特殊臨床情況下的藥代動力學 1.老年人：與青年人相比，老年患者（>65歲）纈沙坦的AUC增加70%，t1/2延長35%，但不需調整給藥劑量。 |
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