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基因治療 |
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基因治療（gene therapy）是指將外源正常基因導入靶細胞，以糾正或補償因基因缺陷和異常引起的疾病，以達到治療目的。也就是將外源基因通過基因轉移技術將其插入病人的適當的受體細胞中，使外源基因製造的產物能治療某種疾病。從廣義說，基因治療還可包括從DNA水平採取的治療某些疾病的措施和新技術。 基本信息遺傳病的基因治療(Gene Therapy)是指應用基因工程技術將正常基因引入患者細胞內，以糾正致病基因的缺陷而根治遺傳病。糾正的途徑既可以是原位修復有缺陷的基因，也可以是用有功能的正常基因轉入細胞基因組的某一部位，以替代缺陷基因來發揮作用。基因是攜帶生物遺傳信息的基本功能單位，是位於染色體上的一段特定序列。將外源的基因導入生物細胞內必須藉助一定的技術方法或載體，目前基因轉移的方法分為生物學方法、物理方法和化學方法。腺病毒載體是目前基因治療最為常用的病毒載體之一。基因治療目前主要是治療那些對人類健康威脅嚴重的疾病，包括：遺傳病（如血友病、囊性纖維病、家庭性高膽固醇血症等）、惡性腫瘤、心血管疾病、感染性疾病（如艾滋病、類風濕等）。基因治療是將人的正常基因或有治療作用的基因通過一定方式導入人體靶細胞以糾正基因的缺陷或者發揮治療作用，從而達到治療疾病目的的生物醫學高技術。基因治療與常規治療方法不同：一般意義上疾病的治療針對的是因基因異常而導致的各種症狀，而基因治療針對的是疾病的根源--異常的基因本身。基因治療有二種形式：一是體細胞基因治療，正在廣泛使用；二是生殖細胞基因治療，因能引起遺傳改變而受到限制。 基因治療的靶細胞主要分為兩大類：體細胞和生殖細胞，目前開展的基因治療只限於體細胞。生殖細胞的基因治療是將正常基因直接引入生殖細胞，以糾正缺陷基因。這樣，不僅可使遺傳疾病在當代得到治療，而且還能將新基因傳給患者後代，使遺傳病得到根治。但生殖細胞的基因治療涉及問題較多，技術也較複雜，因此，目前更多地是採用體細胞基因治療。體細胞應該是在體內能保持相當長的壽命或者俱有分裂能力的細胞，這樣才能使被轉入的基因能有效地、長期地發揮“治療”作用。因此幹細胞、前體細胞都是理想的轉基因治療靶細胞。以目前的觀點看，骨髓細胞是唯一滿足以上標準的靶細胞，而骨髓的抽取，體外培養、再植入等所涉及的技術都已成熟；另一方面，骨髓細胞還構成了許多組織細胞(如單核巨噬細胞)的前體。因此，不僅一些涉及血液系統的疾病如ADA缺乏症、珠蛋白生成障礙性貧血、鐮狀細胞貧血、CGD等以骨髓細胞作為靶細胞，而且一些非血液系統疾病如苯丙酮尿症、溶酶體儲積病等也都以此作為靶細胞。除了骨髓以外，肝細胞、神經細胞、內皮細胞、肌細胞也可作為靶細胞來研究或實施轉基因治療。 (1)生殖細胞基因治療：生殖細胞基因治療(germ cell gene therapy)是將正常基因轉移到患者的生殖細胞（精細胞、卵細胞中早期胚胎）使其發育成正常個體，顯然，這是理想的方法。實際上，這種靶細胞的遺傳修飾至今尚無實質性進展。基因的這種轉移一般只能用顯微注射，然而效率不高，並且只適用排卵週期短而次數多的動物，這難適用於人類。而在人類實行基因轉移到生殖細胞，並世代遺傳，又涉及倫理學問題。因此，就人類而言，多不考慮生殖細胞的基因治療途徑。 (2)體細胞基因治療：體細胞基因治療(somatic cell gene therapy)是指將正常基因轉移到體細胞，使之表達基因產物，以達到治療目的。這種方法的理想措施是將外源正常基因導入靶體細胞內染色體特定基因座位，用健康的基因確切地替換異常的基因，使其發揮治療作用，同時還須減少隨機插入引起新的基因突變的可能性。對特定座位基因轉移，還有很大困難。 體細胞基因治療採用將基因轉移到基因組上非特定座位，即隨機整合。只要該基因能有效地表達出其產物，便可達到治療的目的。這不是修復基因結構異常而是補償異常基因的功能缺陷，這種策略易於獲得成功。基因治療中作為受體細胞的體細胞，多采取離體的體細胞，先在體外接受導入的外源基因，在有效表達後，再輸回到體內，這也就是間接基因治療法。 體細胞基因治療不必矯正所有的體細胞，因為每個體細胞都具有相同的染色體。有些基因只在一種類型的體細胞中表達，因此，治療只需集中到這類細胞上。其次，某些疾病，只需少量基因產物即可改善症狀，不需全部有關體細胞都充分錶達。 概念 狹義概念 指用具有正常功能的基因置換或增補患者體內有缺陷的基因，因而達到治療疾病的目的 廣義概念 指把某些遺傳物質轉移到患者體內，使其在體內表達，最終達到治療某種疾病的方法。 主要分類 按基因操作 一類為基因修正（gene correction）和基因置換（gene replacement），即將缺陷基因的異常序列進行矯正，對缺陷基因精確地原位修復，不涉及基因組的其他任何改變。通過同源重組（homologous recombination）即基因打靶（gene targetting）技術將外源正常的基因在特定的部位進行重組，從而使缺陷基因在原位特異性修復。另一類為基因增強（gene augmentation）和基因失活（gene inactivation），是不去除異常基因，而通過導入外源基因使其表達正常產物，從而補償缺陷基因等的功能；或特異封閉某些基因的翻譯或轉錄，以達到抑制某些異常基因表達。 按靶細胞 又可分為生殖細胞（germ-line cell）基因治療和體細胞（somatic cell）基因治療。廣義的生殖細胞基因治療以精子，卵子和早期胚胎細胞作為治療對象。由於當前基因治療技術還不成熟，以及涉及一系列倫理學問題，生殖細胞基因治療仍屬禁區。在現有的條件下，基因治療僅限於體細胞。 給藥途徑 ①ex vivo 途徑：這是指將含外源基因的載體在體外導入人體自身或異體細胞（或異種細胞），經體外細胞擴增後，輸回人體。 ex vivo基因轉移途徑比較經典、安全，而且效果較易控制，但是步驟多、技術複雜、難度大，不容易推廣； ②in vivo 途徑：這是將外源基因裝配於特定的真核細胞表達載體，直接導入體內。這種載體可以是病毒型或非病毒性，甚至是裸DNA。 in vivo基因轉移途徑操作簡便，容易推廣，但目前尚未成熟，存在療效持續時間短，免疫排斥及安全性等一系列問題。 策略 基因矯正 糾正致病基因中的異常鹼基，而正常部分予以保留。 基因置換 指用正常基因通過同源重組技術，原位替換致病基因，使細胞內的DNA 完全恢復正常狀態。 基因增補 把正常基因導入體細胞，通過基因的非定點整合使其表達，以補償缺陷基因的功能，或使原有基因的功能得到增強，但致病基因本身並未除去 基因失活 將特定的反義核酸（反義RNA、反義DNA)和核酶導入細胞，在轉錄和翻譯水平阻斷某些基因的異常表達，而實現治療的目的。 |
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